一种合成σ-对称-(1,2:4,5)双环氧戊烷的简单方法


用八步反应不对称环氧化合成σ-对称-(1,2:4,5)双环氧戊烷(10),但产率中等。化合物(10)可用来制备天然产物的顺-1,3-二醇组分。


关键词:不对称合成,非对应异构体的选择性,双羟基化,二醇,环氧


顺-1,3-二醇组分在天然产物中很普遍,例如多烯大环内酯抗生素,并且引起了足够的合成兴趣。一系列制备顺-1,3-二醇的方法已被应用,从高烯丙醇的羟基化到烯丙醚的1,2-Witting重排。并且,Rychnovsky 最近报道用 Mitsunobu 反应可通过反-1,2:4,5-二环氧戊烷制备顺-1,3-二醇。然而,还没报道从顺双环氧化物直接制备顺-1,3-二醇。


在我们先前的文献中,我们利用Sharpless 不对称双羟基化制备了1,2-二醇和1,4-二醇,这些物质在合成天然产物中应用很广。因此,我们着眼于用σ-对称-(1,2:4,5)双环氧化物(1)合成1,2-二醇来制备多羟基链。σ-对称-(1,2:4,5)双环氧戊烷是内消旋体,没有光学活性。我们希望利用 Sharpless 不对称双羟基化合成手性的σ-对称-(1,2:4,5)双环氧戊烷(10)。反应物(1)可用两步开环反应制备顺-1,3-二醇,见图片1。


图片1


我们从对位苯甲醚醇来制备σ-对称双环氧戊烷(图片2)。我们在烯丙基溴和碳酸钾的丙酮溶液搅拌中加入对位苯甲醚醇,然后回流5小时制备烯丙基醚(3),产率91%。烯丙基醚(3)在叔丁醇/水(1/1,V/V)中,0℃时,产生二醇(4),产率82%,其中产物通过重结晶纯化。化合物(4)在50℃ 30%HBr-HOAc 的搅拌30 分钟,产生乙酰基溴(5),乙酰基溴(5)在甲醇中和碳酸钾迅速反应,产生环氧化物(6)。


图片2


试剂和条件:a)K2CO3,丙酮,回流(91%);b)AD-mix-β,t-BuOH/H2O(1:1),0℃(82%); c)30%


HBr/HOAc,50℃; d) K2CO3,CH3OH (总产率92%) e) CH2CHMgBr , CuI, -40℃,THF(98%);


f) TBSCl,咪唑,DMF (99%); g) AD-mix-β, t-BuOH/H2O(1:1),0℃(96%); h)NaH,TsIm,THF(83%)


环氧化物(6)在-40℃,CuI催化下,和溴化乙烯基镁反应,产生烯醇7,产率98%。用TBSCl和咪唑在DMF中保护羟基后,烯烃(8)在叔丁醇/水(1/1,V/V)中,0℃时,产生二醇(9),产率96%,二醇(9)和NaH,TsIm(p-CH3C6H4SO2 C3H4N2++Cl-)反应,产生环氧化物(10),产率83%。然后可得到σ-对称-(1,2:4,5)双环氧化物(10),产物为无色油状液体,产率中等。(图片2)。


综上,具有光学活性的σ-对称-(1,2:4,5)双环氧戊烷当量(10),可用八步反应,两步双羟基化反应得到,产率53%,产物(10)可作为合成具有光学活性的天然产物的顺-1,3-二醇的反应物。还可用以上方法合成1,3-二醇和聚1,3-二醇。


实验部分:


熔点不准确,氢谱和炭谱采用TMS做标准物质,氘代氯仿做溶剂,300兆核磁。


制备化合物(3)


反应物2(50g,0.4mol)溶解在600毫升丙酮中,然后加入烯丙基溴(52 ml,0.6mol).混合物加热回流5小时,然后过滤。浓缩滤液,然后过柱(石油醚/乙酸乙酯=200:1),得到物质(3)(60g,91%),无色油状液体:1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:6.906.80(m,4H),5.87(m,1H),5.17(m,2H),4.07(m,2H),3.78(s,3H);IR(neat) ν:2961,1507,1473,1243,952,837,758cm-1;EIMS m/z(%):164(M+,35.85),149(5.68),137(9.24),124(100.0),109(55.23);HRMS calcd for C10H1202 164.0837,found l64.0831.


制备物质(4)


将K2CO3(41.4g,300mmol)和K3Fe(CN)6(98.7g,156mmol)溶解在500ml t-BuOH/H2O(1:1)中,然后加入K2Os2(OH)4(75 mg,0.2% 当量),(DHQD)2PHAL(780 mg) 和底物(3)(16.4 g,100 mmol).反应液在0℃时搅拌9小时,然后加入150g Na2SO3,停止反应。过滤后,滤液用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用盐水洗,NaSO4干燥,过滤。粗产品通过硅胶过柱纯化(石油醚:乙酸乙酯=1/1),得到物质(4)(16.3g,82%),白色固体,熔程79-83℃;[α]D20+5.07 ( c 1.20,Et0H);1H NMR(CDCl3,300MHz) δ:6.596.52(m,4H),4.103.98(m,3H),3.793.73(m,2H),3.77(s,3H),2.36(br s,2H);IR(KBr) ν:3395,2950,1508,1472,1391,1300,1250,1120,1055,834cm-1;EIMS m/z(%):198(M+,40.90),180(1.04),149(3.66),137(2.93),124(100.00),109 (62.59); HRMS calcd for C10H1404 198.0892,foundl98.0903.


制备化合物(6)


底物(4)(9g,45.5 mmol)和30%HBr-HOAc(23ml)在50℃时反应45分钟,反应液缓慢倒入NaHCO3冰水溶液中,然后用NaOH(1.0M)压制,乙醚萃取(3*50ml)。合并有机相,水洗,盐水洗,NaSO4干燥,过滤。得到粗产品(5),棕色液体。


出产品(5)100ml的K2CO3(10g)的甲醇溶液反应2小时,浓缩反应液。剩余固体用200ml蒸馏水水解,乙醚提取(3*50ml). 合并有机相,盐水洗,Na2SO4干燥,过滤。粗产品过柱(石油醚:乙酸乙酯=6/1),得到产物(6)(7.5g,92%),白色固体:m.p.6365℃;[α]D20+5.14(c 1.22,CHCl3);1H NMR(CDCl3,300MHz) δ:6.886.81(m,4H),4.16(dd,J=11.0,3.2Hz,1H),3.91(dd,J=11.0,5.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.32(m,1H),2.88(t,J=4.9Hz,1H),2.73(dd,J=4.9,2.7Hz,1H);IR(KBr) ν:2933,1510,1235,1037,825cm-1;EIMS m/z(%):180(M+,100.00),163(9.77),151(11.89),137(9.32),123(33.93),109(12.48),95(17.03);HRMS caIcd for C10H1203 180.0786,found180.0805


制备物质(7)


将CuI(546mg,2.87 mmol)溶解在无水THF (25ml)中,然后缓慢加入溴化烯丙基镁(1M,54.7ml).搅拌5分钟,底物(6)(4.88g,27 mmol)的无水THF溶液(10ml)滴加到反应液中,控温40℃,反应2小时。反应液用200ml乙酸乙酯稀释,50ml蒸馏水洗,接着盐水洗,Na2SO4干燥,过滤。粗产品过柱(石油醚:乙酸乙酯=4/1),得到产物(7)(5.55g,98%),无色液体[α]D20+10.7(c o.25,CHCl3); 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ:6.886.82(m,4H),5.87(m,1H),5.225.14(m,2H),4.07(m,1H),3.97(dd,J=9.3,3.3Hz,1H),3.85(dd,J=9.3,7.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.38(m,2H);IR(neat) ν:3446,2961,1507,1473,1243,952,837,758cm-1;EIMS m/z(%):208(M+,35.85),191(1.11),167(2.27),164(2.00),149(5.68),137(9.24),124(100.00),109(55.23),95(10.95),81(7.55),77(9.79),43(9.99);HRMS caIcd for C12H1603 208.1099,found 208.1088.


制备物质(8)


物质(7)(3.77g,18.1 mmol)的干燥DMF溶液(25ml)和咪唑(1.85 g, 27.2 mmol)和TBSCl(3.28 g,21.2 mmol)反应过夜。反应液用CH2Cl2 (100 ml)稀释,蒸馏水洗,接着盐水洗,Na2SO4干燥,过滤。浓缩滤液,接着过柱(石油醚:乙酸乙酯=20/1),得到产物(8)(5.77g,99%),无色液体。[α]D20 9.96(c 1.78,CHCl3);1H NMR(CDCl3,300MHz) δ:6.83(s,4H),5.83(m,1H),5.135.05(m,2H),4.05(m,1H),3.813.79(m,2H),3.77(s,3H),2.452.27(m,2H),0.90(s,9H),0.11(s,3H),0.09(s,3H);IR(neat) ν:2950,1516,1472,1243,1120,1060,1004,837,786cm-1;EIMS m/z(%):322(M+,2.13),265(63.05),223(5.29),209(31.86),191(3.39),181(100.00),149(20.25),137(3.13),123(18.44),101(5.30),89(4.55),73(32.26),57(4.06), 45 (2.04); HRMS caIcd for C18H30O3Si 322.1964.found 322.1983.


制备物质(9)


将K2CO3(4.9 g,75 mmol)和K3Fe(CN)6(12.9 g,75 mmol) 加到t-BuOH/H2O(500 ml,V/V=1/1)中,然后加入K2OsO2(OH)4(20 mg,0.2%当量),(DHQD)2PYR (230 mg,1.0% 当量)和底物(8)(8.4 g,26 mmol).反应液在0℃时反应13小时,用Na2SO3(39 g)终止反应,然后过滤,滤液用乙酸乙酯提取。合并有机相,接着盐水洗,Na2SO4干燥,过滤。接着过柱(石油醚:乙酸乙酯=1/1),得到产物(9)(8.9 g,96%),白色固体:熔程178-182℃[α]D2-7.9(c 1.26,CHCl3);1H NMR(CDCl3,300MHz) δ:6.81(s,4H),4.27(m, 1H),3.97(m,1H),3.91(m,1H),3.84(m,1H),3.77(s,3H),3.65(dd,J=11.1,3.4Hz,1H),1.811.79(m,2H),0.90(s,9H),0.11(s,3H),0.06(s,3H);IR(KBr) ν:3400,1515,1475,1244,1100,1057,840,833,795cm-1;EIMS m/z(%):357(M+1,6.47),3.07(3.62),299(4.86),207(17.81),189(22.74),175(58.36),157(100.00),149(45.66),123(58.94);HRMS caIcd for C18H32O5Si 356.2019,found 356.2032.


制备物质(10)


在无水THF(100ml)的NaH(1.725 g, 60%矿物油,43.1 mmol)中,滴加底物(9)(8.9 g,25


mmol)的THF溶液50ml,控温-10℃。搅拌30分钟,TsIm(1.85 g*3, 25mmol)分3次滴加,边滴加,边搅拌,反应2小时。用饱和NH4Cl终止反应,水相用乙酸乙酯提取(3*50ml).合并有机相,接着盐水洗,Na2SO4干燥,过滤。浓缩滤液,接着过柱(石油醚:CH2Cl2=5/1),得到产物(10)(7.0 g,83%)白色固体:熔程165-167℃;[α]D2-5.0(c 0.15,CHCl3);1HNMR(CDCl3,300MHz) δ:6.83(s,4H),4.22(m,1H),3.91(dd,J=6.5Hz,3.9Hz,1H),3.84(m,1H),3.77(s,3H),3.14(m,1H),2.80(m,1H),2.51(m,1H),1.861.77(m,2H),0.90(s,9H),0.01(s,6H);IR(KBr) ν:2949,2854,1507,1464,1389,1363,1234,1110,986,752cm-1;EIMS m/z(%):338(2.25,M+),281(4.10),240(58.48),222(34.98),181(58.89),149(100.00),124(56.60), 109(10.68; HRMS calcd for C18H300dSi 338.1913,found 338.1897.